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羧酸的二胺盐的制作方法
作者:尊宝娱乐app下载 时间:2020-05-03 18:16
  

  本出现涉及羧酸的二胺盐而且涉及接管通过发酵经由所述二胺盐的变成取得的 羧酸的技巧。

  羧酸的分别和纯化是厉重的工业历程,这些历程正在所述羧酸以诸如发酵液的 纷乱混:淆物局面造备时或、者相当难以完●?毕○。上述?以发酵局面造备的羧酸的:公知实例是 :如下品种?β -内;酰胺,诸如克拉▽▲。维酸、青霉素G和青霉素V ;他汀类药物,诸如康白、丁 (compactirOK^tkn (Iovastatin)◁、美伐他汀(mevastatin)□、普伐,他汀(prava、station) 和辛伐他汀(simvastatin)=;(多)不饱和脂肪酸,诸如花生四烯•★:酸、二十二碳六;烯酸、二十 碳五!烯酸、亚油酸,亚麻酸和视黄酸;和工业闭连的其他分○,子,诸如“生物素、胆酸、肠霉素 (enteromy,cin)、夫西地酸(fus☆!idic acid)▲、烟曲霉酸(he;lvolic ac●”id)◇、茉莉酸◇◆、乳杆菌酸、 来-◁”洛霉素■★、霉酚酸、海松酸、前线腺素、利福!霉素B&ifa,mycin =、B)、莽草酸,等等▽。由专利和”身!手文件晓得的这些羧酸的分别和”纯化工艺席卷萃取▷、色谱分别和结晶 技巧的分歧组合。它们中的极少还卓殊席卷经由分▪”歧盐的分别和纯化。比方▽,正在美国◆▼、专利4,342,767和美国专利!4,319,039中,从已从发酵介质萃取出来 的有机相分别出洛伐!他汀、的铵盐△▲。还公然了:洛○▲“伐他汀○“的二乙胺”盐、四甲基氨盐、N-甲基葡★▲:糖 胺盐、L-赖氨!酸盐▼、L-精氨酸▷”盐和L-▼▼”鸟氨酸盐。正在欧洲。专、利65,835中,表示、了四氢●;_M、_4或 四氢“-异M-4 (个中M-4指特异性HMG-CoA还原酶箝造剂)的种种盐,诸如与辛基?胺的盐、与 2-乙基:己基胺的盐、与苄基胺的盐、与α-甲基-苄基胺的盐、与苯。乙胺的,盐、与二苄基胺。的▲? 盐、与N-○◇;甲基苄,基胺的盐•、与N,N-:二甲基苄基胺△★?的盐=-、与N,N-二乙基苄基胺的、盐▷、与N-乙 基、-N-甲基苄基胺的盐、与三,苄基。胺的盐、与环戊:基胺的盐、与环己基:胺的盐▷☆、与环庚基胺 的盐、与N-甲?基环戊…!基胺▷,的盐、与N-乙基环己基胺的盐☆▷、与N-乙基环庚基胺的盐□△、与二环 己基胺的盐…、与N,N-二甲基环戊基胺的盐▪-、与N,N-二甲基环己基胺的盐、与N□▪,N-二乙基环 戊基胺的盐▲-、与吡咯烷的盐★、与N-甲基吡咯烷的盐、与哌啶的盐、与N-甲、基哌啶的盐▪★、与吗 啉的盐。英国专利GB, 2073199还公然了由已被分别的内酯局面的物质造备HMG-CoA还原 酶箝造剂的分歧盐的技巧◇。美国专利○“5,763●,653和★●?美;国,专利5-▲,763,646公“然了;洛伐他△☆。汀的▼? 环丙基☆;胺盐!和正丁基。胺盐,的造备。美国,专利6,838▼=,566形容,了。阿托伐•“他汀、洛伐他汀、美伐” 他汀▷•、普伐他汀★▽:和辛“伐他;汀与特定!胺变成”盐,所述胺即为金刚烷胺、2-氨基-3,3- 二甲基丁 烷☆、3-(2-氨基乙基氨基)-丙基胺、叔-戊基胺、正丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、环丁基胺、 环庚基;胺、环己基胺、环戊基胺、二丁基胺、二环“己基胺、N, N- 、二乙。基环己基?胺、N▽, N -“二 亚乙“基二胺=▽、N,N ▪○、-二异丙。基亚乙▪,基二胺◁、N,N-二甲基环己基胺、(士)-1,2_ ▽、二甲…!基丙基 胺、1▼,2_★? 二哌”啶乙烷▼、二哌啶。甲烷、N-■▪!异丙基环=:己基胺、N-甲基◆☆。环己基胺、N-甲基亚、乙基二 胺、N-甲基,-1★=,3-丙烷二胺▪、新戊基胺△■、降龙脑▷◇!基胺▼、N,N,N△,N-四甲基-◇?1,4-二氨基 丁烷、Ν,Ν,Ν ▲,N-;四甲◇!基-1,2-、二氨基“乙烷:和N,N,N ,N-四甲基;-1◁,6-二氨基己 焼。

  还已知以发酵局面造备的其他羧酸(诸如β -内酰胺)的仿佛技巧。正在克拉维酸 的情景下■,可能正在,有机相中、萃□:取产品,而且该产品以克拉维酸和有机胺的盐的局,面结晶,并 分别这种、胺盐◁。正在这个技巧中,胺盐正在粗造克拉维酸转化成药学上可给与盐的历程中以中 间体局面变成•。这种技巧正在比方EP 26044中举○”行?了形容,个中,将不◁”纯克拉▷★;维酸正在;有机溶 剂中的溶液与叔丁基胺接触,从而变成克拉维酸”的叔丁基胺盐,然后该盐被分别出来。已知 其他仿佛技巧,这些技巧运用其他有机胺,诸如叔辛基胺(EP 594099)☆★、二乙基胺、三--▼,(低 级烷基)胺、二甲基▷,苯胺和N,N’ - □、二异丙基-乙二★,胺。WO !93/25557公然了万分多的可能 以这种方法运用的胺的列表。WO☆▽, 94/2观:73公;然了运用!种种叔二▲○:胺,诸如Ν•,Ν,Ν ,N-“四 甲基▪-、-1▲,2-二氨、基乙烷、N,N◇,N , N-四=、甲…?基-1▲,6-二、氨基!己烷□、1,2-二哌啶子基乙烷 和二哌▲…,啶子基甲烷▲●。WO 96/20199公然了运用双O-甲基氨基乙基)醚•▪。GB 2298201公然 了运用种种二苯甲基胺。W096/33197公然了运用其他胺,席卷对称的,Ν,Ν-烷”基乙二胺, 诸如N-,N -二异◆■;丙基乙、二胺▷■、N,N -二○▷、亚!乙基二胺、N=▽,N -二苄?基乙二胺和N,N,N, N-四;亚甲基二胺。TO 98/21212公然了克拉维酸与如下胺的盐N,N,N ▼■,N-■◆;四甲■?基 乙二胺、1▷●,3_双(二甲基氨基)-2-丙醇、二苯甲基胺和双二-□?甲基氨基)乙基)醚。最 后,WO◆。 98/23622公然。了二:异丙基乙二、胺的克:拉维酸盐。看待霉酚。酸,也仍!旧形容了若干种胺、盐◇。正在WO•! 04/20426中,仍旧形容了二“苄基。胺 盐、铵盐?和二环-▽;己基胺盐■○,而且正在▼、Aust. J. Che:m. (■◇“1978),31△,353-“64中,形容、了三▲?乙胺盐●。确实◁,仍旧,形容”了很多,以发酵局?面?造“备的羧•-“酸的胺盐。然则,工业中,历久须要合、理◁▽” 化临!盆、缩短临盆历程以及运用便宜的原▷?料。以是,平素须要羧”酸的其他取“代盐-,这些盐与 本周围中形容的那些比拟拥有仿▲●:佛的或刷新的本质。

  正在第一方面中,本出现涉及羧酸与通式机闭[1]的二胺的盐H2N-(CH2)a-0-(CH2)b_(0)c-(CH2)d_NH2[1]个中,a 是 1▪△、2、3 ;或 4,b 是 0•、1、2▷、3 或 ”4, c是▪、0或!1▪•,d是1、2、3或4△•,当b是□:0时,c也是0☆。假使仍旧,形容了■。极少羧酸、的胺盐☆●,然则正如◇☆,以上◆•”所总结的,已知仅…★、相对少、量公!然 、实质。涉及未被”代替的。二胺盐。然而◆,这些二胺盐(诸如本出现的之一)容易变成晶体●…。此 表,极少拥有如下长处它们变成个中一分子二胺与两分子羧酸组合的晶体▼。这个形象的结 果是▷■,须要相对:少量的二胺,这从情况、经济和工艺身手角度来讲:都是有利的。正在第一实行方法中,[1]中的c是0。优选例子是:2◁,2-氧双(乙基胺)。正在第二个实行方法中,[1]中的c是1,a等于d▲◁。优选实:例是2,2-(亚乙基二 氧)二乙基胺(乙基二“乙醇胺,EDEA)和3◁,3 _(亚乙•。基,二氧)二!丙基胺●■。正在第三实行;方法中,本出现的所述羧酸优选是一元羧酸。一元羧酸是云云的化合=▽! 物▪,其仅拥有一个,共价!键合到该化合物★◇、上的基团co2H。假使本出现适于所用的羧酸◇▷,然则与 一元羧酸闭连的附加长处正在于以◆★?摩尔为根本,每两分子一元羧酸仅须要一个二胺分子◆△,这 从经济以▼◁:及”情况主见动“身,有益。正在第四实行方法中,本出现的羧酸是发酵产?物。正在本出现的盐适于分别和纯化羧 酸的情▲○“景下◁★,平日家喻户晓以发酵局面取得的羧酸难以分别和纯化,而本出现的盐独特适 于这个宗旨。以是,本出现的盐是动作发酵产品的羧酸的盐,所述发酵产品诸如为内酰胺、他汀类、(多)不饱和脂:肪酸和工业闭连的其他分子▷。这种羧酸的优:选例子是花生四烯 酸▲•、生物素△▽、胆酸、克拉维酸、康白丁■•、二十二碳六烯酸、二十碳!五烯酸■▪、肠霉素、夫西地酸•、烟 曲“霉酸★、茉莉酸▲、乳杆菌酸、来洛霉素、亚油酸,亚麻酸、洛伐他汀、美伐他汀、霉酚酸、青霉素。 G、青霉素V、海松酸、普伐他汀●=、前线腺素…、视黄酸▪▪、利福霉!素B、莽草酸:和辛△?伐他…!汀。正在●=:本发 ,明的★…”上下文中,术语▪-“他汀”或更整体“的■▪?他汀康白,丁◁、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀“和”辛伐 。他汀指可”能以闭◁▪、环内酯”局面、存正在,或者”以开环。羟基羧▲”酸☆?局面存正:在。的”化合“物。这种他汀的盐是 开环羟基羧酸的盐。正在第二方面中,本出现供应了一种用于造备第一。方面的羧•▪。酸二胺盐,的技巧…○,所述 技■”巧席卷用通式机闭[1]的二胺对羧酸举行打点,H2N-(CH2)a-0-(CH2)b_(0)c-(CH2)d_NH2[1]个中,a 是 1、2、3 “或 4,b :是 0、1○…、2、3 或 ,4, c是0或■▪,1,d是1、2、3或4,当b、是0时,c也是0。正在;一个;实行方法◆▷;中,羧酸可能是纯度正在50至100%领域内的任何可商购羧酸。优 选地,羧酸溶化正在有机溶。剂中。优选的溶剂是酯,诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙。酯等 待。其他优选的溶剂是酮类,诸如甲基异•…!丁基甲酮等。其他适应的溶剂是与水不混溶的溶 剂○◆,实在例是氯仿、二氯甲烷、甲苯■、二甲苯及其衍,生物▲。或者★▷,原料可能是?羧酸的盐。这种 盐的实例是胺盐、镁盐□◆、钾盐、钠盐和仿-○;佛盐。正在这种情景下,羧酸通过如下取得将羧酸盐 溶化正在水中,然后用上述与水不混溶的溶剂▽!正在低PH下对所得水相举行萃取。优选地▽☆,有机 △。溶剂中羧酸的浓度为5至500g/L•,更优选为10至250g/L,最优选为20至100g/L,这取决于○? 所涉及的羧酸和溶剂■、的溶化-、性☆。正在优选的!实行方:法中,羧酸正;在有机溶剂中的溶液通“过如下 举行干-▼,燥增添而且随后去除干燥资料(诸如分子筛)或者本周围身手职员已知的大肆干 燥“盐,诸如,硫酸镁、硫酸钠和氯化钙等▽。另一种可行方法是通过蒸馏个别溶剂从而共沸去 除痕量水。水的去除降低了最终产品的产率和/或纯度。共沸蒸馏拥有浓缩溶液的卓殊益 处,这可能导致产率进一步革新。非共沸蒸馏去除也是可能的。正在第二、个实行方法中,本出现涉及一种经由以发酵局面造备的羧酸与通式机闭 [1]的二胺的盐来分别和/或纯化所述羧酸的新技巧。本出现可能从发酵液中获取纯的羧 酸二,胺盐。所变成的盐可被用作造备半合成衍生物▼▲:及其仿佛物的原料或中央体,或者可能 通过运用由文件晓得的纯粹身?手而离别被-◁:转化成药学上可给与盐和内酯。优选地,正在:低PH…■。 下,将以发酵局面衍生的羧酸从水性发酵液中萃取到与•…,水不混溶的溶剂中☆。可能正在萃取步 骤前通过本周围日常身手职员已知的圭臬历程诸如过◆;滤或离心去除任何细胞或细“胞资料◇。 或者•,对发酵液原样实行萃取(即全发酵液萃取)。正在;第三、个实行△。方法中,相看!待羧酸=■,的量,二胺的量以摩尔比透?露☆。优选地,羧酸与 二胺的摩◇“尔比正在、3 1至1 20的领域内,更优选正在2 1至1 5的领域内▪,最优选正在 2 1至:1 1或2 1至20 11的领域内。通式机闭[1]的二胺可能直接到场羧酸的 溶液中,或者溶化正在有机溶剂中。后者便于独揽增添…△。该有机溶剂可能与溶化羧酸。尊宝娱乐app下载所用溶▼?剂 沟通◁★;然而,这对胜利完毕第二方面的技巧来说决不是须要的▪,而这可能鼓吹溶剂接管。或 者▼▷,羧酸的溶剂可能到场通式机闭[1]的二胺中或其溶液中◇•。第一方面中的羧酸二胺盐的” 晶体的变成可能正◇○;在室温下举!行,但也可能通过消重◆▼;混淆物的温度来鼓吹。优选地○,温度被降 低至介于-80°C和!15°C。之间、更优选介于-50°C和10°C…▷!之间、最优选介于-20°C和0°C之间 的温度。

  实:行例7a●: 1当量▪。EDEA。 □;甲醇/乙○◁:酸乙”酯比=:1.5/1.0将个别以上取得的普伐他汀备用溶液(10ml,0. 9mmol普伐他汀)用甲醇(Iml)稀 释。正在搅拌下,向该溶液中滴加正在甲醇(。0.5ml)中的EDEA(70y l▪,0.47mmol)。该溶液维持 澄清,乃至正在冷却整夜至0-5°C之后仍维持澄清。正在冷、却至_20°C整夜后□,黄色、油重淀出来▲=。 油正”在室温下溶化●•,并用实行例1中取得的普伐他汀2○★,2 _(亚乙基二氧)二乙基胺晶=□,体对 该溶液举行播种◁★。晶种未溶化,而且起首结晶。正在室温下搅拌整夜后▽•,滤出晶体◇,用乙酸乙” 酯(5ml!)和甲醇,(0.75ml)、的混●•!淆物举行洗涤,并正在30°C下线g白色 △☆:粉末,其拥有与实行例1所述沟通的。屮N:MR特!色■▪。实行例7b 1当量、ED”EA ▽;甲醇/乙酸乙酯比=1/10 ★△;反向增添正在搅拌下●◁,将个别以上取得▽●”的普伐他汀备用溶液(10ml,0. 9mmol普伐他汀)正在▪“室 温下滴加到EDEA(70y l,0★.47mm●、ol)正在甲☆;醇(Iml)中的:溶液中☆▽。正在增添7ml之后,溶液:变得 、略微污“染,这是由-◇,于变”成了!幼油滴。再增添!lml,导致油重,淀。用实行例1中取得的普▪★“伐他、 汀2☆,2 _(亚乙基二氧)二乙基胺晶体对该混淆物举行播种。结果油凝结了▽。增添盈利 2ml的普伐他汀溶液,然后将混淆物分成两等◆▪“份▲●。将个别7b-l正在室温下搅拌整夜,将个别 7b-2正在0-5°C下贮存整夜。滤出个别7b_l的重淀物,用乙酸乙酯!(5ml)和甲醇(0. 5ml。)的混淆物正在室温下进 行洗涤◆•,并正在30°C的线g灰白色粉末▼。滤出个别7b_2的重淀物,用乙酸乙酯(5ml、)和甲醇(0•▪. 5ml)的混淆物正在0_5°C下 举行洗涤,并正在30°C的线□•. Il。g发粘的微黄色固:体。实行■。例7c :1.5当量E、DEA ;甲醇/乙酸“乙酯=,比=1.5/1◇.0将个别以上取得的普伐他汀备用溶液(10ml△◁,0●. 9mmol普伐他汀)用甲醇(1▽. 25ml) 稀”释。正在搅拌下,向该溶液中滴加正在甲醇(0.25ml)中的ED、EA(105l·! 1,0. 7mm:ol)☆。用实行 例1中取”得的普伐他汀2□,2 _(亚乙基二氧)二乙基胺晶体对该溶液举行播种。晶种!未溶 解=,而且起首、结晶。正在“室温下搅•◇”拌整夜后,滤出晶体,用乙酸■○,乙酯▷▽。(5ml)和甲醇(0••. 75ml)的 混淆物举行、洗涤•,并正在30°C下线g白色粉□!末-,其拥“有与实行例1所述 沟通的1H NMR特色。实行例7d:2当量ED”E?A•★;甲醇/乙酸乙酯比。=1.5/1.0将个别以上取得的普伐他汀备用溶液(10ml○☆,0. 9mmol普伐他汀)用甲醇(1…. 25ml) 稀释=。正在搅拌下,向该溶液中滴加正在甲醇(0. 25m”l)中的EDEA(140l·●! l★,0.94mmol)□。该溶” 液变得略微污染★◁。通过渐渐加热▷,取得澄清溶液▷,并增添用实行例1中取得的普伐他汀2▼▽, 2 _(亚乙基二氧)二乙基胺晶体动作晶种。正在!室温下搅拌整★;夜后,滤出晶体,用乙酸乙酯 (5ml:)和甲醇(0. 75ml)的。混淆“物举行”洗涤,并正在30°C下线g白色粉 末◇★,其拥有与实行例1所述沟通的屮NM△”R特色。实行“例7e :1○★.5当量EDEA ;甲醇/乙酸乙酯比=“1.5/1.0将个别,以上取,得的普伐◆▪”他•;汀备?用溶液▽:(10ml,0. 9mmol普伐他汀)用甲醇(^il)稀 ★!释。正在搅拌下▪,向该▪▷、溶液中滴加正在甲醇(Iml)中的?E”DEA(70y; l,0★•.47mm,ol)▼■。该溶液用乙酸 乙酯(Iml)和EDEA(35 μ 1)举行稀释。用实行例1中取得的普伐他汀2,2 ‘-(亚乙基二 氧)二乙基○◇:胺晶体对。该澄清,溶液举行播种。正在室温下搅拌整夜后▷,滤出晶体,用乙酸乙酯◇“ (5ml)和甲醇(0◇.75ml)的混淆物举行洗涤,并正”在30°C下线g灰白色粉末,其拥有与!实行例1所述沟通的屮NMR特-?色。实行例7f :1. 5当量ED”EA ;甲醇/;乙酸?乙酯比=,1•★.5/1.0将个,别以上取、得、的普★▲,伐他汀备◇■。用、溶液。Q6m-▷,l,2☆. 3mmo▽,l普:伐他汀)!用甲☆”醇(3▽. 5m“l): 稀释。正在35°□-,C!下,将正在甲?醇(0.5m!l)中的EDEAQ75 μ 1,1. 8mmol)正在搅拌下滴加到该溶液 中。用实行◁”例1中取。得的普-=。伐他汀2▷•,2 _(亚乙基二氧)二乙“基胺晶体对该澄清溶液举行 播种。晶种未。溶化▼…,而且正在33°C起首结晶-☆。正在室温下搅拌整夜后,将混淆物分成两个别个别,7f_l (20ml)滤出晶体,用乙酸乙酯(5ml)和甲醇(0. 75ml)的混淆物举行洗 涤-●,并正在30°C下线g白色粉末▷,其拥有与实行例1所述沟通的屯NMR 特色…。个别7f_2(10ml)将该个别正在5°C下冷却4幼时☆•。然后◁☆。滤出晶体,用乙酸乙酯 (5ml)和甲醇(0. 75ml)的混淆物举行洗”涤,并正在30°C下线g白色粉=: 末,其拥有与实行例1所述沟通的屮■●?NM”R特色。

  4.如权益央浼3所”述!的盐□-,个中,所述羧●■、酸选自正在如下构成的组花生?四烯酸、生物素、 胆酸、克拉维酸、康白丁-◁、二十二碳★!六烯酸、二十、碳五烯”酸、肠霉素●、夫西地酸▽、烟曲霉酸、茉 莉酸=◇、乳杆菌酸、来洛霉素、亚油酸,亚麻酸、洛伐他汀▪、美伐他汀、霉酚酸、青霉素G◁=、青霉◁、素 V、海松酸▷、普伐他汀、前线腺素●、视黄酸=○、利福霉■▪;素B▲○、莽草酸★□。和辛”伐他汀。

  5.如权益央”浼1至:4中▽◁。大肆◆;一项所述▽▪:的盐,个中◆,所述二胺!选自○□:正在如-!下构;成的!组2, 2 _、(亚乙■。基二?氧!)二乙;基胺★•、3△,3 _,(亚”乙基?二氧)▼;二丙,基胺和2,2’_氧!双(?乙基胺!)。

  6.如权益•“央浼“1所述”的盐,其为2,2_(亚乙基二氧)二乙基、胺▪◆”的克、拉维酸盐或2, 2 _(亚乙基二氧)二乙基胺的普伐他汀盐或2,2 _(亚乙基二氧)二乙基胺的霉酚•,酸Τ,ττ . ο!

  7.如权益。央浼6所□△。述的盐△,其为2,2_(亚=★“乙基、二氧•▷?)二乙基胺的二,普伐他汀盐或2▲, 2 _(亚乙基二氧)二乙基胺的单霉酚酸盐。

  11.如权益央浼8至10中。大肆极少。所述的技巧,个中○,所述羧酸与所述二胺的摩尔比为 2 1 至 1 1。

  本出现涉及羧酸与二▽,胺诸“如2,2′-(亚乙基二氧)二乙基胺、3,3′-(亚乙基二氧)二丙基胺和2,2’-氧双”(乙基胺)的盐○,以及造备这◁、种盐的技巧▲。优选地,所述。羧酸=:是发酵产品,诸如克拉•、维酸…、霉酚酸或普伐他汀。

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